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北京协和医院心内科荆志成教授团队揭示MicroRNA改善肺动脉高压机制

北京协和医院 4个月前
北京协和医院心内科荆志成教授团队揭示MicroRNA改善肺动脉高压机制

  近日,北京协和医院心内科荆志成教授团队与美国加州大学圣地亚哥分校史允中教授团队合作在肺动脉高压治疗机制研究上取得重要进展,发现MicroRNA-483有望成为肺动脉高压治疗新靶点。研究成果“MicroRNA-483 amelioration of experimental pulmonary hypertension”以原创性论著形式于2020年4月23日在线发表于基础和转化医学国际顶级期刊《欧洲分子生物学会·分子医学》(EMBO Molecular Medicine)杂志。

  肺动脉高压是一种致命的病理生理学状态,内皮功能障碍在其致病机制中起着重要作用。MicroRNA作为一种调控转录后基因表达的小分子,在内皮细胞炎症反应及再生功能中的作用受到越来越多的关注。

  本研究首次揭示了microRNA-483在肺动脉高压疾病进程中的保护作用。研究者发现,相较正常人群,特发性肺动脉高压患者血清中microRNA-483水平显著降低,且与患者的疾病严重程度具有相关性,疾病严重程度越高者microRNA-483水平越低。

  RNA测序及分析结果显示,microRNA-483在内皮细胞中调节多种肺动脉高压相关信号通路。生物信息学分析则进一步证实,microRNA-483与包括TGF‐β、TGFBR2、β‐catenin、CTGF、IL‐1β、ET‐1在内的多个肺动脉高压相关基因具有相关性。

  细胞实验中,在肺动脉内皮细胞中过表达microRNA-483可抑制上述6种肺动脉高压相关基因的表达,进而改善内皮细胞的炎症反应和纤维化。相反,抑制microRNA-483则能促进上述基因表达。

  该研究进一步通过四种动物模型来验证microRNA-483对肺动脉高压病理过程的影响。为此,首次构建了内皮特异性过表达microRNA-483的转基因大鼠,并证实内源性过表达microRNA-483可显著抑制内皮细胞中多个肺动脉高压相关基因表达,改善野百合碱(MCT)和Sugen加缺氧诱导的两种肺动脉高压动物模型的肺动脉高压及右心室肥厚。此外,敲低microRNA-483显著加剧大鼠肺动脉高压;而外源性给予microRNA-483则显著降低MCT大鼠肺动脉高压相关基因的表达,逆转肺动脉高压病理进程。

北京协和医院心内科荆志成教授团队揭示MicroRNA改善肺动脉高压机制

  ▲MicroRNA-483对肺动脉高压的保护作用

  总的来说,本研究包括临床样本检测和分析、生物信息学预测和验证,以及细胞和动物实验,从多层次、多方面证实了microRNA-483在肺动脉高压疾病发展中的重要作用以及对肺动脉高压的保护作用,为临床诊断和治疗肺动脉高压疾病提供了新的思路和实验依据。

  该研究历时5年,主要在西安交通大学医学院和中国医学科学院阜外医院心血管疾病国家重点实验室完成,西安交通大学张瑾博士和阜外医院心血管疾病国家重点实验室何阳阳博士后为文章并列第一作者,北京协和医院荆志成教授和加州大学圣地亚哥分校医学部史允中教授为共同通讯作者。

  此项高水平科研成果的“出炉”,得益于研究者开展深入合作,强强联手,优势互补,成功解决关键技术问题。荆志成教授课题组与史允中教授课题组长期保持着密切的合作关系。荆志成教授就职于阜外医院期间,史允中教授就曾多次带队到访阜外医院及西山心血管疾病国家重点实验室,双方团队就本研究的设计与实施展开深入讨论。此次双方的成功合作,也将促进今后进一步拓展合作领域,推进更深层次的科研合作。

  本研究从肺动脉高压患者入手,筛选出有重要诊治价值的microRNA, 在动物水平和细胞水平验证其生理和病理作用,为转化医学研究的经典思路。荆志成教授从临床医师从事基础和转化研究的角度分享了其“科研智慧”。他认为,作为持久耕耘于某个领域的专家,需要长期认真管理患者队列,用国际标准建设高质量的患者样本库,用最先进的组学技术找到与疾病相关的靶点;同时,注重与基础医学专家,特别是像史允中教授这样的高水平专家合作交流,在动物水平和细胞水平探索内在机制;最终,再逐渐回归临床,从而找到疑难罕见疾病的诊断与治疗方法。

北京协和医院心内科荆志成教授团队揭示MicroRNA改善肺动脉高压机制

  ▲荆志成教授、史允中教授与其他专家讨论课题进展

  北京协和医院和阜外医院均为享誉海内外的医学中心,其临床专家在进一步提升医疗质量的同时,应注重建立多样化的疾病队列,依托疑难罕见病和心血管疾病国家重点实验室,建设高质量的患者样本库、细胞库,积极促进国内及国际多家科研机构以及高水平科学家之间的合作,争取突破更多科技发展的瓶颈,培养优秀的临床和转化双栖创新型人才,为解决疑难罕见病的诊治问题贡献中国智慧和力量。

  参考文献:

  Zhang J, He Y, Yan X, Chen S, He M, Lei Y, Zhang J, Gongol B, Gu M, Miao Y, Bai L, Cui X, Wang X, Zhang Y, Fan F, Li Z, Shen Y, Chou CH, Huang HD, Malhotra A, Rabinovitch M, Jing ZC, Shyy JY. MicroRNA-483 amelioration of experimental pulmonary hypertension[J]. EMBO Mol Med, 2020-04-23. doi: 10.15252/emmm.201911303. PMID: 32324970.

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